关键词：细菌；癌症；免疫；感染；微生物菌群；皮肤；超有机体
我们认为，现如今应该重新思考人体免疫系统的组成。目前认为，某些皮肤常驻菌对维持人体免疫系统平衡有着重要作用1，这些微生物应该被视为我们自身的重要组成部分，而不是可引起感染的外来生物体。这是对“自我”定义的根本改变并且体现了科技的进步正在推动医学新模式的转变2。微生物菌群领域研究带来的信息表明，人体是一个超有机体，除了源于受精卵的细胞外，还有赖于遗传和与环境交换而来的微生物细胞3。目前认为微生物细胞作为人类超有机体必不可少的部分承担着某些功能，这一观点对皮肤病学领域有着重要影响，是对年塞梅尔维斯提出的经典疾病细菌理论的根本性推进。现在是时候重新思考了：到底什么是人类皮肤的相关细胞成分？
如果我们将癌症和感染联系起来，我们就可以推断将某些特定细菌当做自身的一部分所带来的结果。癌症被认为是体内稳态发生了问题。而感染则被认为是由外部环境带来的问题。随着我们不断深入理解如何有效治疗癌症和感染，我们发现导致癌症和感染的原因是有重叠的。举例来说，癌症的发病伴随着不受控的细胞增殖和组织破坏，感染同样具有相似的特性。在感染的典型模型中，细菌组织通过入侵、逃逸和侵袭致病4。很显然，宿主的免疫系统允许这些细菌的扩增才能致病。不那么明显的微生物群落失衡被称作“微生态失调”5，已被认为是有助于许多人体状态建设和发展的条件6。直到环境的改变允许病原微生物不受控的增殖，微生态失调才可能被发现。关键在于这些微生物一般只占到更大的微生物菌群的一小部分，而且我们将允许病原微生物扩增的体内平衡毁坏视为“感染”。特应性皮炎就是一个很好的例子，其阐述了微生态失调带来的免疫后果。现已明确，皮肤上过度增殖的葡萄球菌加剧了过敏性炎症。7同样地，癌前病变在人体中普遍发生，但结局并不都是“癌症”。自发性消退在患有局部神经纤维母细胞瘤的婴儿中十分常见8，大多数癌前病变都没有被诊断且为自限性。癌前细胞的行为是否与微生态失调类似呢？感染是否与癌症类似，可以被看做在我们的超有机体中，身体丧失了对重要细胞的调节能力，而这些重要细胞刚好为微生物？如果我们参考下面的一些实例，这些问题的答案是肯定的。
Virchow9是第一个将感染与恶性肿瘤联系起来的人，他注意到了出现在肿瘤组织中存在的白细胞。人们已经发现慢性炎症可以诱发癌变，有证据表明慢性肠胃炎与结肠直肠癌发展存在联系10。炎症对细胞的影响在于其加剧了基因突变和染色体的不稳定性，使其更易癌变。同时，它也驱动了细胞转变成恶性肿瘤的最终进程。正常健康细胞会由于内部细胞调节异常及免疫损伤，导致内稳态失衡，从而在一个允许的而环境下不受控地增殖。这一过程与细菌感染中毒力因子的获得类似。众所周知，器官移植术后患者的免疫抑制治疗会增加癌症和感染的风险。因此，相对于将“癌症”与“感染”分开看待，不如将他们看做为人类超有机体中的不受控的细胞增殖。一些微生物（不是所有的）就像淋巴细胞和中性粒细胞一样是人体的一部分。未来，微生物菌群研究的一个关键挑战在于如何鉴定出这些重要的微生物菌株和物种。
为什么要将我们自己重新定义为超有机体呢？我们发现成功治疗肿瘤和感染的方法是有重叠的，这也证明了新观点的重要性。为了预防耐药性的产生，化疗方案包含了多种药物。类似地，在感染性疾病中，细菌菌株的敏感性直接指导了抗生素的选择，但最有效的治疗方案还是多种抗生素联合治疗。从历史上来看，用药方式的不同很大程度上是与时间有关:细菌可以在体外快速生长，所以需要产生耐药性之前被迅速治疗。而一个突出的反例是结核杆菌，相对来说治疗更为困难，并需要更长的疗程，这一点在时间尺度上与治疗肿瘤较为一致。与化疗类似，肺结核需要多种药物同时治疗，并且需要对耐药性进行监控。相反的，基因组测试可以检测到肿瘤中的基因突变，鉴定出耐药药物，进而指导化疗方案的选择。原则上进行药敏试验，并根据结果选择抗生素是类似的。最后，免疫学治疗在癌症和感染治疗中的的发展改变了许多疾病的治疗方式。其中一个很好的例子是使用共抑制受体程序性死亡-1（PD-1）单克隆抗体可有效治疗恒河猴猴免疫缺陷病毒（SIV）感染11,12，也可用于治疗人类实体肿瘤例如黑色素瘤（nivolumab和pembrolizumab）和非小细胞肺癌13,14。最近的一项观察也许可以帮助我们进一步理解这一现象，PD-1阻塞的有效性似乎依赖于消化道内的拟杆菌属菌种15。这些结果表明，肠道常驻微生物菌群能维持肠道正常免疫环境，从而通过阻断细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）来有效地杀死肿瘤。
由于对于感染和肿瘤疾病的处理趋于重叠，同时我们发现微生物不仅仅影响我们，它们也是我们的一部分，因此感染和肿瘤的界限变得模糊了。对于疾病的重新分类有助于更好的理解和治疗疾病。无论一种疾病被称为感染还是癌症，当我们思考其来源于何种调节异常细胞时，我们就可以更好地理解这种疾病（表Ⅰ）。外来疾病（感染）来源于明显不属于人体正常菌群的微生物，例如霍乱、布鲁氏杆菌病和鼠疫。这些微生物可以是原核的或者是真核的。一些内因疾病，例如癌症，也可以包含某些正常菌群的过度繁殖导致的感染，如葡萄球菌感染或艰难梭菌性肠炎等，或是在经典恶性肿瘤中常见的不受控的细胞增殖。这一新分类系统将促使传统不同学科，例如微生物学、免疫学和肿瘤学增强协作，进而将来源于不同学科的治疗方法进行融合。基因学和微生物学的发展似乎将科学划分的更开，然而现在我们有了一个简化分类和统一管理的机会。
RichardL.Gallo,MD,PhD,aThomasHultsch,MD,candLaugeFarnaes,MD,PhDb
LaJolla,California,andCambridge,Massachusetts
DepartmentsofDermatologyaandPediatrics,bUniversityofCalifornia,SanDiego;andTranslationalMedicineUnit,Genzyme.c
Fundingsources:DrGalloreceivessupportfromtheNIHforresearchofthemicrobiomethroughR21AR,R01AI,R01AR,andU19AI.
Conflictsofinterest:Nonedeclared.
Reprintrequests:RichardL.Gallo,MD,PhD,DepartmentofDermatology,UniversityofCalifornia,SanDiego,GillmanDr#,LaJolla,CA.
E-mail:RGallo
ucsd.edu.REFERENCES
1.NakatsujiT,ChiangHI,JiangSB,NagarajanH,ZenglerK,GalloRL.Themicrobiomeextendstosubepidermal著名白癜风医院啥药物能治疗白癜风
